Deadpool & Wolverine tem um elenco muito maior que além de seus dois personagens principais. No casol, o filme apresenta o retorno de um punhado de personagens que não estavam na telona há décadas. Entre aqueles que retornaram, tivemos Dafne Keen como X-23, Wesley Snipes retornando como Blade / Eric Brooks e finalmente Channing Tatum veste o manto de Gambit. Em conversa com o podcast do Comicbook.com, a atriz Dafne Keen ressalta como foi dividir a tela ocm esses outros atores:
"Acho que a pessoa que menos muda é Wesley. Wesley é como Blade fora das câmeras também", Keen falou no podcast. "Ele é tão legal. Lembro-me de que na leitura, eu disse 'Oi!' e ele disse 'Sim, sensei' e eu estava me perguntando o que estava acontecendo lá."Por outro lado, Dafne Keen esclareceu o quanto a performance cheia de sotaques estranhos de Channing Tatum a estava fazendo rir no set:
"Eu tive que dizer a ele que, na minha cena, ele não poderia dizer suas falas", Keen revelou em nossa entrevista, rindo bastante. "Eu continuei saindo do personagem porque estava fazendo minha vibe taciturna do Wolverine. Eu estava tipo, 'É, vamos lá. E então ele dizia, 'Eu estava colocando minha bola na minha manteiga...'"
"'Não, cale a boca. Eu preciso fazer meu trabalho aqui. Você está dificultando tanto.'" comentou Keen lembrando a cena fora das cameras. "Mas ele é tão bom. Até a formação quando ele diz, 'Estou prestes a fazer um nome para mim mesmo.' Eu dizia, 'Não.' Mais uma vez, estou calma e controlada e esse cara está apenas latindo no meu ouvido. Ele também estava, ele estava bem na minha frente e é uma cena frontal completa. Você provavelmente pode ver em algum lugar, [eu] morrendo."
Ao lado de Ryan Reynolds e Hugh Jackman como Deadpool e Wolverine, os veteranos da franquia Deadpool Karan Soni (Dopinder), Leslie Uggams (Cega Al), Morena Baccarin (Vanessa), Stefan Kapicic (Colossus), Brianna Hildebrand (Míssil Adolescente Megassonico), Shioli Kutsuna (Yukio) e Rob Delaney (Peter) estão confirmado para retornar em Deadpool 3. Entre os novos nomes, temos Matthew Macfadyen como o agente da TVA conhecido como Paradox e Emma Corrin interpreta Cassandra Nova, sendo uma das vilãs do filme.
Também foram confirmados até aqui uma série de participações especiais: Aaron Stanford apareceu no primeiro trailer voltando ao papel de Pyro; Tyler Mane, Ray Parker e Kelly Hu logo depois foram identificados em outros trailers voltando com Dentes de Sabre, Groxo e Lady Letal. E mais recentemente, Dafne Keen foi confirmada no trailer final como Laura/x-23, diretamente da franquia do Logan. Já Wunmi Mosaku também apareceu em novo vídeo do filme como a Caçadora B-15, da série do Loki.
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